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Cell:抗體注射療法可實現癌癥的長期免疫保護
作者:       發布日期:15-09-17

在治療腫瘤的過程中我們可能會使用被動注射腫瘤特異性抗體的方法。這種方法的原理是依靠抗體的中和效應將病原體進行識別,從而進一步被體內的巨噬細胞吞噬消滅,即"抗體依賴性的細胞毒性效應(ADCC)"。所以說,本質上這是一種短期的治療方法。這一特點導致ADCC無法對腫瘤造成持續性的免疫效應。

新的技術的出現幫我們尋找,鑒定腫瘤特異性的抗原,包括一些在腫瘤發生過程中新出現的抗原物質(neoantigens)。在最近的一項研究中,來自美國洛克菲勒大學的Jeffrey V. Ravetch與David J. DiLillo通過一種腫瘤特異性抗原的模型分析了被動注射抗體是否能夠引起后續的免疫反應。

首先,他們建立了一類特殊的小鼠腫瘤模型,該小鼠以B6為背景,隨后向體內移植帶有人特異性標簽:hCD20(neoantigen)的小鼠EL-4淋巴癌細胞。之后,作者對這一小鼠進行被動的anti-hCD20的抗體注射治療。結果顯示,野生型小鼠在接受抗體治療后能夠從EL-4癌癥中存活,而對照組(PBS注射)則快速死亡。類似地,缺乏FcR的小鼠即使在抗體注射治療后也像對照組一樣快速死亡。

之后,作者將存活后的小鼠再次進行EL-4癌細胞的移植處理。結果顯示,之前接受過hCD20抗體治療的小鼠在二次刺激時同樣能夠存活,而對照組(一次刺激)則快速死亡;同時,作者發現在二次刺激時如果使用不帶有hCD20標簽的EL-4野生癌細胞,小鼠則會快速死亡,而如果使用帶有hCD20標簽的非EL-4癌細胞,小鼠依然存活。這些事實說明抗體的悲痛注射療法具有長期的保護效應,而這種保護效應是依賴于抗體的識別特異性。

而我們知道抗體在體內的半衰期通常較短,在以上事實中體現出的保護效應一定不是抗體本身的功勞,那么是什么原因導致抗體的注射會產生如此漫長的保護效應呢?作者懷疑免疫呈遞在此過程中發揮了作用。因此他們比較了DC特異性Fc-gammRIV缺失突變體小鼠與野生型小鼠在以上處理后的表現。結果顯示:DC缺失了Fc-gammRIV之后,抗體注射產生的長期保護效應不復存在。這一結果證實了作者的猜想。

之后,作者變猜想免疫呈遞后的T細胞激活可能參與了這一過程。因此,作者將上述試驗中接受過刺激的小鼠體內的T細胞取出,并轉移至另外一只沒有經過抗體治療的小鼠中,并隨后進行癌細胞移植實驗。結果顯示:經過抗體治療的小鼠T細胞能夠對受體小鼠的癌癥產生免疫保護效應,進一步的實驗發現這一保護效應依賴于供體小鼠DC表面Fc-gammRIV的表達。因此作者認為抗體治療之后小鼠體內產生了T細胞的腫瘤抗原特異性免疫激活效應。

最后,作者利用人源化的小鼠驗證了上述的實驗結果,并發現在人體中Fc-gammaRIIA是關鍵的分子。

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